Питер Паркер / Человек-паук узнает, что его учитель естествознания, доктор Курт Коннорс, превратился в ящерицу из-за неудачного эксперимента и похищает людей по всему Манхэттену.
Норман Осборн нанимает Спенсера Смайта, чтобы поймать Человека-паука. Для этого Спенсер создает свое самое смертоносное оружие - "Истребитель пауков", но в конце эпизода погибает от взрыва.
Уилсон Фиск, также известный как Кингпин, предлагает Алистеру Смайту предоставить средства, необходимые для создания новых роботов Спенсера, утверждая, что Человек-паук несет ответственность за смерть его отца. Алистеру не удается убить Человека-паука и других людей, которых он считает виновными в смерти своего отца, и, как следствие, Кингпин заставляет его работать на себя, пока он не убьет Человека-паука.
Когда Питер приходит на свидание с Фелицией Харди, ее похищает коррумпированный ученый Доктор Осьминог, чтобы заставить ее мать предоставить ему выкуп, которым она обещала финансировать его эксперименты. Все усложняется тем, что Питер узнает в безумце Отто Октавиуса, своего любимого научного наставника с детских лет.
J. Джона Джеймсон и многие другие считают, что Человек-паук ответственен за ограбления, которые происходят в последнее время. Питер решает найти улики, чтобы доказать, что эти ограбления совершил самозваный Человек-паук. Он объединяется с лейтенантом Терри Ли и вступает в схватку с Мистерио, самопровозглашенным мастером мистических искусств.
Мак Гарган, мелкий мошенник, нанятый Джеймсоном, чтобы следить за Питером и выяснить, как ему удается получать фотографии Человека-паука, заключает с Джеймсоном сделку по устранению Человека-паука. Гарган попадает в лабораторию доктора Фарли Стиллвелла, где превращается в суперзлодея Скорпиона.
Когда Питер отправляется на собеседование с ученым Мэрайей Кроуфорд, на нее нападает злодей Кравен-охотник. После того как Человеку-пауку удается ускользнуть от него, доктор Кроуфорд объясняет, что Крейвен и она когда-то любили друг друга, но когда он был тяжело ранен львами, ей ничего не оставалось, как дать ему чудодейственный препарат под названием сыворотка Калипсо, оставленный ее бывшим соратником, который может исцелять любые раны, но превратил его в помешанного на охоте сверхчеловека.
Астронавты Джон Джеймсон и Пол Стивенс отправляются на недавно открытый астероид и обнаруживают камень, известный как "Прометиум X", который, как говорят, мощнее плутония. Однако они не знают, что в "Прометиуме Х" также содержится черное, похожее на слизь существо, которому удается вырваться на свободу и попытаться поглотить двух астронавтов. Космический челнок терпит крушение на мосту Джорджа Вашингтона, куда Кингпин посылает Носорога, чтобы украсть "Прометиум Х". Человеку-Пауку удается спасти Джона и Стивенса, но неизвестный Человеку-Пауку Эдди Брок тоже находится на мосту и фотографирует его и Носорога. Брок использует пропаганду и подставляет Человека-паука, обвиняя его в краже чего-то с шаттла, что приводит к тому, что Джей Джона Джеймсон назначает за голову Человека-паука награду в 1 миллион долларов. Однако Брок не упоминает, что видел на месте преступления и Носорога. Тем временем, черная жидкость попадает на костюм Человека-паука и образуется над ним, пока он спит. Затем Человек-паук обнаруживает себя в черном костюме, висящим вверх ногами посреди города и не помнящим, как он туда попал.
Питер, чьи силы усилились благодаря новому костюму, обращает свое внимание на Брока и Джеймсона и предупреждает последнего, чтобы тот отменил свое вознаграждение, а также упоминает о Носороге и о том, как Брок забыл упомянуть о нем. Джеймсон узнает от Джона, что Брок солгал, и увольняет его. Он также отменяет охоту на Человека-паука. Заметив, что он становится все более враждебным и агрессивным, Питер обращается за помощью к доктору Коннорсу, который изучает костюм и понимает, что это симбионт. Затем Питер использует способности симбионта, чтобы найти подсказку в квартире Брока, но сталкивается с Шокером, посланным Кингпином, чтобы уничтожить улики Брока о месте крушения. Слежка за Шокером приводит Питера к Алистеру и "Прометию X", который он крадет. Кингпин и Шокер разрабатывают план похищения Джеймсона в попытке вернуть "Прометиум Х". Действие симбионта приводит к тому, что Питер буквально сражается с ним, чтобы снять его с себя.
Питер, вернувшись к своему старому костюму, вскоре сталкивается с Носорогом и Шокером, которым удается одержать над ним верх. Однако появляется неизвестный "союзник" и сам побеждает двух злодеев. Новый "союзник" - это Брок, теперь известный как Веном, который привязался к выброшенному симбионту и хочет отомстить Человеку-пауку.
Осборн нанимает Хобгоблина, чтобы тот убил Кингпина из-за постоянных угроз повелителя преступности в его адрес. Питер спасает Кингпина в тот момент, когда Хобгоблин пытается напасть на него. Убежав от Человека-паука, Хобгоблин был уволен Осборном за неудачное убийство Кингпина.
Хобгоблин побеждает Уилсона Фиска и объявляет себя новым Королем преступности. Затем Фиск просит Осборна помочь ему вернуть свое положение.
Хамелеон, международный шпион, пытается совершить покушение на двух дипломатов, чтобы сорвать подписание мирного договора. Директор S.H.I.E.L.D. Ник Фьюри обращается за помощью к Джеймсону, чтобы предотвратить преступление Хамелеона, а Человек-паук начинает свою собственную охоту на убийцу.
Кингпин нанимает Рино, Шокера, Доктора Осьминога, Мистерио, Скорпиона и Хамелеона, чтобы уничтожить Человека-паука. Тем временем Питер переживает короткие периоды времени, когда его силы временно исчезают.
Человек-паук попадает в ловушку суперзлодеев, называющих себя Коварной шестеркой, на складе. Человек-паук пытается сразиться с шестеркой, но его схватили и разоблачили, хотя ему удалось убедить суперзлодеев, что он мошенник. Тем временем доктор Коннорс обнаруживает, что Человек-паук начал мутировать, что и стало причиной кратковременного исчезновения его способностей.
Переживая ошеломляющее откровение о своем состоянии, Человек-паук занимается расследованием таинственных ограблений, происходящих по всему городу. Как Питер, он пытается сблизиться с Мэри Джейн Уотсон и обнаруживает, что ее преследует бывший бойфренд, оказавшийся супервором Гидроменом, который одержим идеей вернуть ее.
Человек-паук начинает беспокоиться о своей растущей мутации. В поисках лекарства он отправляется в особняк Ксавье, где сталкивается с Людьми Икс. Происходит короткая схватка, после которой Человек-паук объясняет свое положение Чарльзу Ксавьеру, который говорит Человеку-пауку, что не может его вылечить. Зверь советует Человеку-пауку отправиться к Герберту Лэндону, который работает над лекарством для мутантов. После этого люди Лэндона захватывают Зверя. Пока Человек-паук наблюдает за демонстрацией Лэндона, на объект нападает Хобгоблин. Однако таинственная телекинетическая сила удерживает потолок на месте достаточно долго, чтобы Человек-паук смог сбежать. Росомаха начинает беспокоиться об исчезновении Зверя. Он узнает, что перед исчезновением Зверь разговаривал с Человеком-пауком, и отправляется на его поиски.
Росомаха догоняет Человека-паука, который идет по следу пропавшего Зверя. Тем временем Хобгоблин крадет информацию о технологии мутантов, которую Лэндон подготовил для Кингпина. Тем временем Женевьева, помощница Лэндона, пытается сохранить свой секрет телекинетического мутанта, который спас Человека-паука от обрушившегося потолка.
Доктор Кроуфорд разработала лекарство от болезни Человека-паука, но она не хочет вводить ему непроверенную сыворотку, которая может привести к окончательной потере его способностей или еще хуже. После гневной вспышки Человека-паука она отдает сыворотку. В лаборатории ESU за Питером тайно наблюдает Майкл Морбиус, который забирает образец зараженной крови после того, как Питер уходит на ночь.
Все более отчаявшийся Человек-паук выпивает сыворотку, призванную вылечить его, но из-за этого у него вырастают четыре дополнительные руки. Антигерой, известный как Каратель, считает Человека-паука мошенником и преследует его. Человек-паук узнает, что Морбиус превратился в вампира и высасывает кровь людей, чтобы выжить. Человек-паук хочет помочь Морбиусу, но Каратель в это время пытается избавиться от Человека-паука.
Ужасающая генетическая мутация Человека-паука достигает своей кульминации, и он превращается в Человека-паука. Доктор Кроуфорд вызывает Крэйвена, чтобы тот помог ей разыскать Человека-паука и вылечить его от мутации с помощью недавно разработанного противоядия.
Охотник на вампиров Блэйд прибывает в Нью-Йорк, чтобы уничтожить Морбиуса, но Человек-паук хочет вернуть Морбиуса в его человеческую форму.
Человек-паук и Блэйд откладывают свои разногласия в попытке помешать Морбиусу использовать Неогенный Рекомбинатор, чтобы превратить всех в таких же вампиров, как он сам. Они объединяются с лейтенантом Ли, который влюбляется в Блэйда. Во время одной из попыток остановить Морбиуса он похищает тетю Питера Мэй и Фелицию, из-за чего между Человеком-пауком и Блэйдом происходит короткая ссора.
Обнаружен древний артефакт, известный как Скрижаль времени. Кингпин хочет продать его, а престарелый Сильверман - использовать для восстановления молодости. Каждый из преступников похищает полезного и бесполезного заложника.
С помощью Скрижали времени молодость Сильвермана возвращается, но он продолжает молодеть, пока наконец не превращается в младенца. Удивительно, но Скрижаль также способна вернуть Ящера обратно в доктора Коннорса. Поскольку в результате этого испытания его жена Ванесса Фиск покинула его, Кингпин приказывает избавиться от Скрижали, которая попадает в руки Эдриана Тумса.
Когда Осборн пытается захватить компанию Toomes Aeronautical, Тумс приходит в ярость. Он использует технологию Скрижали времени, чтобы украсть молодость у любого, к кому прикоснется, и превращается в Стервятника, чтобы уничтожить Осборна.
Человек-паук обращается за помощью к доктору Коннорсу, чтобы тот помог обратить вспять эффект старения от когтей Стервятника. Поглотив молодость и ДНК Человека-паука, Стервятник мутирует в Человека-паука. Тем временем Скорпион захватывает доктора Стиллвелла, чтобы найти лекарство от собственной мутации.
Мэри Джейн присоединилась к культу, находящемуся под контролем барона Мордо, которому внушили, что у нее есть связь с отцом. Пока Человек-паук выясняет истину о намерениях секты, он встречается с Доктором Стрэнджем и Вонгом и помогает им помешать Мордо выпустить из Темного измерения своего ужасного хозяина Дормамму.
В схватке с Доктором Осьминогом разрушается здание медицинских исследований. Виня себя, Питер подумывает отказаться от роли Человека-паука, когда встречает межпространственное существо по имени Мадам Веб и свою самую большую поклонницу, маленькую девочку по имени Таина, с которой Человек-паук делится историей своего происхождения. Доктор Осьминог нападает со своим новым изобретением - Октоботом.
Во время битвы Человека-паука с Октоботом Доктор Осьминог с помощью бластера, уничтожающего нервы, вызывает у Человека-паука амнезию, убеждает его, что он его личный помощник, и отправляется на преступление. Таине удается заставить Человека-паука вспомнить свое истинное "я", после чего он возвращает ее в комнату, где даже открывает ей свою истинную сущность. Таина обещает никому не рассказывать об этом. Человек-паук считает, что Таина была большим героем, чем он сам. Выясняется, что Таина находится в учреждении для смертельно больных детей, и встреча с Человеком-пауком была ее последним желанием.
Во время разработки нового газа, который Кингпин мог бы использовать в качестве оружия, из-за ошибки происходит взрыв, и Осборн исчезает в хаосе. Появляется новый злодей, Зеленый Гоблин, и похищает всех врагов Осборна. Позже Фелиция встречается с Человеком-пауком, говорит ему, что влюблена в него, и страстно целует его.
Человек-паук говорит Фелиции, что у него не может быть девушки. Она понимает это, но хочет, чтобы Человек-паук знал о ее чувствах к нему. Тем временем Джексон Уил возглавляет банду воров, вооруженных реактивными ранцами. Уил разработал большое гироколесо, с помощью которого он носится по городу. Питер хочет пригласить Фелицию на свидание, но она отказывается, потому что влюблена в Человека-паука. Роберт Фаррелл пытается помочь своей больной матери, используя науку и технологии банды, чтобы вооружиться Ракетным Гонщиком.
Сын Кингпина Ричард Фиск и Хамелеон подставляют Питера, обвиняя его в продаже правительственных секретов иностранным организациям. Питер встречается с Мэттом Мердоком, слепым, но талантливым адвокатом, который тайно маскируется под мстителя Сорвиголову.
Человек-паук и Сорвиголова пытаются очистить имя Питера. Сорвиголова сообщает Человеку-пауку об истинной сущности Уилсона Фиска - Кингпина. Пока Человек-паук сражается с Хамелеоном, начинается судьбоносная схватка между Дардевилом и Кингпином.
Разгневанный арестом и осуждением своего сына, а также тем, что Человек-паук теперь знает его тайную личность, в чем он винит Алистера, Кингпин пытается убить Человека-паука, превратив Алистера в киборга, который позволит ему это сделать. Отец Алистера, Спенсер, выживает после взрыва, произошедшего в первом сезоне, но Кингпин поместил его в криогенную капсулу.
Дочь Сильвермана Алиса нанимает Томбстоуна, чтобы уничтожить запланированную для Daily Bugle статью о том, что она возглавила преступную организацию своего отца. Тумстоун пытается использовать Робби Робертсона, с которым он дружил с детства, чтобы уничтожить статью, используя для этого сына-подростка Робби - Рэнди.
Симбиот возвращается на Землю и отправляется в Рэйвенкрофт, чтобы воссоединиться с Броком, который затем сбегает в облике Венома. Дормамму и барон Мордо, которому симбионт обязан своим возвращением на Землю, приказывают ему украсть у компании Stark Enterprises машину, способную выпустить Дормамму из его собственного далекого измерения.
Когда Брок отказывается продолжать работать на Дормамму и Барона Мордо, они превращают психопата Клетуса Касади в Карнажа, чтобы собрать жизненную силу, необходимую Дормамму для проникновения на Землю. Карнаж похищает доктора Эшли Кафку, в которую Брок влюбился. Брок неохотно объединяется с Железным человеком и Человеком-пауком, чтобы спасти ее.
Доктор Джонатон Он - блестящий ученый, создавший для Тони Старка машину для создания порталов с ускорителем замедления времени. Однако после битвы с Веномом и Карнажем Старк отключил ускоритель. Затем к Ону обращается Кингпин, который финансирует исследования Она, чтобы тот продолжил проект ускорителя, в то время как Он влюбляется в своего партнера, доктора Сильвию Лопес, которая хочет получить большее вознаграждение за свои усилия. После завершения работы над машиной Он случайно попадает в портал, где к нему присоединяется множество других порталов, позволяющих ему создавать и вызывать порталы. Он называет себя Пятном и начинает красть деньги, чтобы помочь финансировать свой проект.
Норман Осборн возвращается в образе Зеленого Гоблина, где он и Хобгоблин, которого он считает самозванцем, ссорятся из-за ускорителя замедления времени, созданного Оном. Тем временем Фелиция обручается с самодовольным плейбоем, к которому Питер относится с большим подозрением.
Осборн, все еще контролируемый Гоблином, пытается использовать ускоритель замедления времени, чтобы узнать тайну Человека-паука. Это приводит к судьбоносной конфронтации между Человеком-пауком и Гоблином, которая навсегда изменит жизнь Питера.
Человек-паук скорбит о потере Мэри Джейн после битвы с Зеленым Гоблином. Тем временем Тумстоун, находясь в заключении на острове Райкера, замышляет отомстить Робби за то, что тот ранее стал причиной его ареста. В обмен на помощь сокамернику Ричарду Фиску в нескольких драках в тюрьме, Ричард просит своего отца подставить Робби как организатора преступлений.
Доктор Осьминог пытается шантажом заставить Анастасию Харди заплатить ему выкуп для финансирования своих опасных экспериментов, угрожая раскрыть миру, что отцом Фелиции был мошенник по прозвищу "Кот".
Кингпин и Доктор Осьминог шантажируют Джона Хардески, чтобы тот раскрыл секретную формулу суперсолдата Капитана Америки, угрожая Фелиции. После того как Хардески раскрывает свои секреты, Лэндону удается воссоздать и усовершенствовать формулу для Кингпина. Он использует сыворотку, чтобы превратить Фелицию в "черную кошку", и заставляет ее совершать его преступления, пока он не сможет создать больше сыворотки.
Человек-паук и Черная кошка пытаются противостоять Кравену. После того как последний ускользает от двух героев, поступают различные сообщения о нападениях. Дебра Уитман решает провести расследование, и ей, Черной Кошке, Флэшу Томпсону и доктору Коннорсу удается идентифицировать ДНК женщины. Оказывается, доктору Кроуфорд ввели ту же сыворотку, которая свела Кравена с ума, чтобы вылечить ее от смертельной болезни; к сожалению, она мутировала в дикую форму. К счастью, доктор Коннорс создает сыворотку, которая восстанавливает разум доктора Кроуфорд, позволяя ей жить наравне с Кравеном.
Алистер, работающий в настоящее время главным ученым Сильвермана, похищает Черную кошку. Затем он подкупает Человека-паука, чтобы тот в обмен на ее освобождение захватил Скорпиона или Стервятника, у которых есть уникальные образцы ДНК, необходимые Сильверману для восстановления взрослой жизни.
Мутировавшего Морбиуса находят ученые и отвозят в Нью-Йорк, чтобы изучить его состояние. Шокер похищает Морбиуса для доктора Лэндона, которому удается вернуть Морбиуса в его прежнюю вампирскую форму; однако в суматохе Морбиус сбегает, пока Человек-паук сражается со своими врагами.
После столкновения с королевой вампиров Мириам Блэйд с ужасом узнает, что она когда-то была его человеческой матерью. Используя психическую связь, Мириам находит Морбиуса, который борется со своим вампирским голодом, чтобы выяснить, какими нетрадиционными способами он воспользовался, чтобы стать одним из ее рода. Узнав о Неогенном Рекомбинаторе, Мириам планирует использовать это устройство для создания новых вампиров, которые будут служить ей.
Оказавшись в ловушке между порталами, Зеленый Гоблин телепатически обращается к своему сыну Гарри Осборну. Держа в секрете свою истинную личность, он обещает Гарри, что тот скоро увидит своего отца, если станет вторым Зеленым Гоблином. Тем временем, думая, что Питер знает, где находится Мэри Джейн, Анна Ватсон неосознанно передает эту информацию Карателю, который решает помочь. Когда во время стычки между ними и Карателем Человек-паук узнает правду, Гарри потрясен, когда Зеленый Гоблин показывает ему, что он - его отец, Норман; к сожалению, это приводит к тому, что Гарри теряет сознание, и он решает действительно взять пример со своего отца, продолжая быть вторым Гоблином. Однако его вырубают и отправляют в Рейвенкрофт за помощью. Разгневанный Норман наблюдает за происходящим из лимба, но еще больше он потрясен тем, что в тот момент, когда Каратель сталкивается с Питером, вновь появляется Мэри Джейн.
После короткой схватки с Мистерио Питер узнает, что Мэри Джейн наконец-то получила свой звездный час, воссоздав роль актрисы Миранды Уилсон. Однако это была ловушка, устроенная Мирандой, которая выжила в аварии на съемках своего фильма; Мистерио принял облик суперзлодея, чтобы собрать средства на восстановление ее тела в виде киборга. Однако Миранда ошибочно полагала, что механизм перенесет ее разум в тело Мэри Джейн. Не желая, чтобы мир увидел, что с ней стало, Миранда запускает самоуничтожение студии, а Мистерио решает умереть вместе с ней. Наблюдая со стороны, Человек-паук открывает свою личность Мэри Джейн.
Питер делает Мэри Джейн предложение, и она соглашается, к большому неудобству Анны. Питер и Мэри Джейн просят доктора Коннорса выдать ее замуж на свадьбе, но их прерывают три гигантских ящера, которые утверждают, что Коннорс - их отец, и похищают его и Мэри Джейн. Их спускают в канализацию, а Человек-паук пускается в погоню, и Коннорс снова становится Ящерицей.
Когда главарь преступной группировки Айсберг узнает, что один из членов его банды, Хоби, не считает, что получает справедливую долю, он заставляет своих ребят попытаться убить его. Едва избежав этой участи, Хоби крадет у прохожего кошелек, чтобы финансировать свою новую поездку. Это оказывается сумочка Мэри Джейн, когда они с Питером ищут квартиру, но Хоби останавливает Человек-паук и отправляет его в тюрьму за нарушение условно-досрочного освобождения. Находясь в тюрьме, он спасает Ричарда Фиска от покушения на его жизнь. В качестве платы отец Ричарда нанимает крутого адвоката, который добивается освобождения Хоби, и дарит ему специальный костюм Провожатого. Он использует костюм, чтобы отомстить Айсбергу.
Питер и Мэри Джейн готовы связать себя узами брака. Однако их планы прерываются, когда Скорпион похищает Мэй. Человек-паук пускается в погоню и спасает Мэй, но задается вопросом, не пытается ли судьба ему что-то сказать. Тем временем Кингпин оплачивает свадьбу Питера и Мэри Джейн. Когда свадьба наконец-то состоялась, в середине церемонии все еще умственно отсталый Гарри появляется в образе Зеленого Гоблина, хватает Мэри Джейн и угрожает взорвать церковь, если священник не поженит его и Мэри Джейн.
В Москве Серебряный Соболь удивляет доктора Гротизика. В Америке Кин Марлоу неожиданно навещает Мэй, которая знакомит его со своим племянником Питером, объясняя, что Кин был старым другом его дяди Бена. Питер находит старые паспорта своих родителей. Впоследствии он показывает их Мэй, которая приказывает Питеру убрать их. Однако Питер подслушивает разговор тети и Кина. Он узнает, что Мэй рано или поздно вынуждена была ему что-то открыть. Затем он уходит, недоумевая, как продолжился разговор. Затем Питер решает уехать из Америки в Москву, чтобы больше узнать о прошлом своих родителей. Робби, у которого есть секретные дела в России, убеждает Джей-Джей отправить их обоих за границу, потому что Питер лжет о том, что Человек-паук хочет захватить российское правительство, и им нужно прикрыть эту "историю". К несчастью для Питера, Кингпин воссоединил "Коварную шестерку" с Стервятником вместо Мистерио, чтобы отследить оружие Судного дня, которое может быть связано с ситуацией. Человек-паук следует за Робби в дом информатора, где на него нападают Серебряный Соболь и Дикая Стая. Они уходят с информатором, оставив Человека-паука без сознания, а Робби - с быстро иссякающей бомбой.
Человеку-пауку удается спасти Робби и спастись от взрыва. На следующий день Питер и Робби посещают друга Робби - русского полицейского Бориса Пушкина, который утверждает, что знал родителей Питера. Начальник полиции Риенхольдт Крагов прерывает их и угрожает, что Питер и Робби будут арестованы, если они не уйдут. Борис дает Робби адрес дочери доктора Гротизика, и они навещают ее, узнав, что родители Петра не были русскими шпионами. Муж дочери забирает улики, и Человек-паук узнает, что на самом деле это Хамелеон, который ведет его в ловушку. Человек-паук побежден, находится в бессознательном состоянии и доставлен к Кингпину Коварной Шестеркой, который раскрывает свои планы по использованию Устройства Судного дня. Затем Человек-паук, Шестерка и Кингпин похищаются Серебряным Соболем и Дикой Стаей, которые нападают на здание. Позже они оказываются на Чернобыльской АЭС в Украине в лапах Красного Черепа. Оказывается, на самом деле это Крагов, его сын. Он заставляет крепость разрушиться и сбегает. Кингпин и Шестерка убегают, оставляя Сейбл и Дикую Стаю в кандалах. Человек-паук освобождает их, и они тоже сбегают.
Питер и Робби посещают Омара Мозли, который рассказывает им об истории Шести американских воинов. Во время Второй мировой войны, после создания Капитана Америки, было создано еще пять героев: Уиззер, Мисс Америка, Громовержец, Разрушитель и Черный Марвел. Они сражались вместе с Капитаном Америкой. Теперь, в настоящем, Человек-паук должен найти бывших героев до того, как это сделает Кингпин.
Как бывший помощник покойного Черного Марвела, Омар спрятал ключи Черного Марвела после его смерти. Теперь, зная, что Коварная шестерка украла большую часть ключей, он был уверен, что они будут искать их. Омар показывает Робби, где спрятаны последние ключи. Однако оказывается, что Хамелеон выдает себя за Робби и забирает ключи, в то время как прибывают настоящий Робби, Кингпин, Коварная шестерка, Человек-паук и Разрушитель. Когда Омар уходит, появляется и Черный Марвел. Человек-паук и пять членов "Шестерки американских воинов" сражаются с "Коварной шестеркой" и Кингпином за последнее кольцо. Кингпин завладевает ключами и сбегает с ними, но Хамелеон предает его и помогает Крагову освободить их отца, Красного Черепа. Человек-паук и пять других героев встречаются на здании, и Черный Марвел представляется Омаром. Омар рассказывает, что когда оригинального Черного Марвела забрал его отец, Омар заменил его, а когда эпоха Шести американских воинов закончилась, было подтверждено, что Черный Марвел умер.
Человек-паук и Серебряный соболь выслеживают Крагова, Хамелеона и Красного черепа, но попадают в силовое поле. По-видимому, устройство Судного дня, созданное Черепом в прошлом, было сделано так, что Кравог превратился в "бога", в него ввели электричество, что позволило ему создавать и манипулировать электричеством, чтобы оно выполняло его волю. Он носит зеленый костюм и маску молнии, называя себя Электро.
Питер и Мэри Джейн приезжают на Ниагарский водопад, чтобы провести отложенный медовый месяц, но он вскоре прерывается, когда Гидрочеловек возвращается и похищает Мэри Джейн. С помощью Черной кошки Человек-паук отправляется в погоню.
Мэри Джейн обнаруживает, что у нее, как и у Гидрочеловека, есть новые способности, основанные на воде. Человек-паук следует за Гидрочеловеком в подводную лабораторию, где обнаруживает, что ученый Майлз Уоррен использовал свою спорную технологию клонирования для создания клона оригинального Гидрочеловека. Он еще больше шокирован, узнав, что Уоррен затем использовал каплю Гидрочеловека для клонирования Мэри Джейн. Оказывается, что оба клона нестабильны и погибают. Питер прощается с клоном Мэри Джейн, после чего его забирает мадам Веб, чтобы подвергнуть испытанию.
Мадам Веб переносит Человека-паука в другое измерение, где он предстает перед существом, известным как Бейондер, который выбрал Человека-паука для участия в эксперименте, чтобы проверить, является ли добро сильнее зла. Он находит райскую планету и выбирает Доктора Осьминога, Доктора Дума, Алистера, Ящера и Красного Черепа, чтобы захватить ее. Человек-паук должен возглавить команду супергероев, чтобы спасти планету, вызвав Фантастическую четверку, Железного человека, Капитана Америку и Шторм из Людей Икс. Появляется Ящер и нападает на Человека-паука, но герои лишают его сознания. Им удается договориться о совместных действиях и с помощью инопланетной техники вновь активировать ту часть разума Ящера, в которой находится сознание доктора Коннорса; теперь, контролируя себя, Коннорс встает на сторону команды Человека-паука.
Доктор Осьминог и Алистер объединяются с Красным Черепом. Человек-паук приводит на планету Черную Кошку, чтобы она помогла ему в тот момент, когда она, Морбиус и Блэйд сражались с Мириам и ее вампирами. Команда пересекает пустошь, чтобы начать нападение на империю Красного Черепа. Позже Человек-паук и Черная кошка целуются.
После победы над Красным Черепом Человек-паук и команда пытаются встретиться с Фантастической четверкой, но обнаруживают, что попали в засаду, а Дум похитил Вещь. Герои отправляются на его спасение и попадают в империю Дума, которая оказывается мирным раем. Дум использовал технологии планеты, чтобы не только свергнуть Доктора Осьминога, но и сделать свою Новую Латверию местом добра; он даже дал Вещуну часы, чтобы вернуть ему человеческую форму. Узнав о способностях Бейондера, Дум решает поглотить его, чтобы обеспечить вечный мир, изгнав других злодеев; однако из его снов появляются демоны. Человеку-пауку удается обратить процесс вспять, доказав превосходство добра. Бейондер стирает воспоминания остальных и отправляет их туда, откуда и когда они были похищены. Затем он объясняет Человеку-пауку, что это было испытание, чтобы показать, достоин ли он настоящего испытания.
Человек-паук попадает в альтернативное измерение, где в результате ряда событий его уроженец Питер соединился с симбионтом Карнажа и стал маньяком Пауком-Карнажем, который опустошил и разрушил Нью-Йорк с помощью Кингпина, Алистера, Хобгоблина и Зеленого Гоблина. Бейондер рассказывает Человеку-пауку, что его безумный двойник планирует использовать бомбу-дезинтегратор материи, приводимую в действие ускорителем расширения времени, чтобы уничтожить всю Вселенную, и единственный способ остановить его - это возглавить группу Людей-пауков из разных измерений, чтобы предотвратить взрыв. К сожалению, один из Людей-пауков страдает от мутации шестирукого и в середине миссии превращается в Человека-паука.
Люди-пауки останавливают Карнажа-паука в его родном измерении, но он сбегает в другое измерение, где Человек-паук - миллиардер. Имея ограниченные возможности, мадам Веб отправляет главного Человека-паука в это измерение, где он узнает, что его альтернативный двойник помолвлен с Гвен Стейси, и находит Мэри Джейн живой. Затем Питер находит дядю Бена из этой реальности, который все еще жив, и ему удается вывести личность настоящего Питера из Паучьего карнавала. Однако симбиот оказывается слишком сильным, и Паук-Карнаж прыгает в нестабильный портал, который уничтожает его. Когда все Люди-пауки возвращаются домой, бессильный объясняет, что в его мире он - актер, изображающий Человека-паука, а сам он - вымышленный персонаж. Человек-паук отправляется в тот мир, где встречает своего создателя, Стэна Ли, и в благодарность за создание берет его с собой в паутину. Затем мадам Веб берет Человека-паука на поиски Мэри Джейн в качестве награды за спасение реальности.